Tirzepatide：重塑代谢研究的双重GIP/GLP-1受体激动剂

仅供参考。本文不构成医疗建议。如有任何健康相关决策，请咨询合格的医疗保健提供者。

什么是Tirzepatide？

Tirzepatide是首创的合成肽，同时激活两种肠促胰素激素受体：胃抑制肽（GIP）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体。由礼来公司开发，tirzepatide代表了与单受体GLP-1激动剂（如司美格鲁肽）根本不同的方法，通过利用两种不同肠促胰素通路的互补生物学。该化合物以两个商品名销售：Mounjaro用于2型糖尿病，Zepbound用于慢性体重管理。

该肽由39个氨基酸组成，基于天然GIP序列，带有赋予GLP-1受体激动剂活性和延长药代动力学的修饰。通过连接体连接的C20脂肪二酸部分实现白蛋白结合，将半衰期延长至约5天，允许每周一次皮下给药。

属性	详情
通用名	Tirzepatide
商品名	Mounjaro（糖尿病）、Zepbound（体重管理）
开发商	礼来公司
类别	双重GIP/GLP-1受体激动剂
氨基酸数	39
半衰期	约5天
给药方式	每周一次皮下注射
剂量范围	2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg
FDA批准（糖尿病）	2022年5月
FDA批准（体重）	2023年11月
年收入	约165亿美元（同比增长124%）

作用机制：为何两种受体很重要

GLP-1成分

Tirzepatide的GLP-1受体激动剂活性贡献了更广泛的GLP-1受体激动剂类别所熟悉的机制。这些包括胰腺β细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌、葡萄糖升高时α细胞的胰高血糖素释放抑制、胃排空减慢以降低餐后血糖波动，以及通过激活参与能量稳态的下丘脑和脑干核团中的GLP-1受体进行中枢食欲抑制。

GIP成分

GIP受体激动剂活性将tirzepatide与所有其他批准的基于GLP-1的疗法区分开来。GIP（胃抑制肽，也称葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）是另一种主要的肠促胰素激素，由肠道K细胞在营养摄入响应中释放。历史上，GIP被认为治疗前景不如GLP-1，因为其促胰岛素效应在2型糖尿病患者中似乎减弱。然而，研究已证明在药理学浓度下，GIP受体激活产生几种重要效应：

• 增强胰岛素分泌：GIP通过与GLP-1互补但不同的机制增强葡萄糖依赖性胰岛素释放，在β细胞中启动不同的胞内信号级联。
• 脂肪组织信号传导：GIP受体在脂肪细胞上表达，GIP信号传导在脂质代谢、脂肪储存效率和潜在的脂肪组织重塑中发挥作用。研究表明GIP受体激活可能改善脂肪组织健康和脂肪库中的胰岛素敏感性。
• 叠加中枢效应：GIP受体在大脑中表达，临床前数据表明联合GIP和GLP-1受体激活比单独GLP-1受体激活产生更大的食物摄入减少，可能通过对不同神经元群体的效应。
• 骨代谢：GIP已被证明减少骨吸收标志物，这可能有助于缓解显著体重减轻期间骨密度丢失的担忧。

协同双重激动

联合GIP和GLP-1受体激活的依据以以下假说为基础：同时激活两种肠促胰素通路产生大于单独任一通路的效应。临床前和临床证据支持这一点：tirzepatide已证明在可比的耐受性水平下比选择性GLP-1受体激动剂更大程度地降低HbA1c和体重。双重机制也可能解释为何tirzepatide似乎产生与纯GLP-1激动剂略有不同的代谢效应，包括潜在更大的胰岛素敏感性和脂质谱改善。

研究概况：SURPASS和SURMOUNT项目

SURPASS试验（2型糖尿病）

SURPASS临床试验项目评估了tirzepatide在一系列2型糖尿病人群中的应用。主要发现包括：

• SURPASS-1：初治患者中Tirzepatide单药治疗与安慰剂对比。40周时HbA1c降低1.87%至2.07%（安慰剂组+0.04%）和体重减轻7.0至9.5 kg。
• SURPASS-2：与司美格鲁肽1 mg的头对头比较。Tirzepatide在所有剂量上显示出优越的HbA1c降低（最高-2.46%对比司美格鲁肽-1.86%）和更大的体重减轻（最高-12.4 kg对比-6.2 kg）。该试验尤为重要，因为它确立了tirzepatide相对于领先GLP-1受体激动剂的优越性。
• SURPASS-3：Tirzepatide与地格鲁肽对比用于接受二甲双胍联合或不联合SGLT2抑制剂的患者。Tirzepatide实现了比滴定胰岛素更大的HbA1c降低和体重减轻。
• SURPASS-4：Tirzepatide与甘精胰岛素对比用于心血管风险升高的患者。Tirzepatide具有更好的血糖控制和体重减轻。
• SURPASS-5：Tirzepatide作为甘精胰岛素的附加治疗。显著额外的HbA1c降低和体重减轻。

SURMOUNT试验（肥胖/体重管理）

SURMOUNT项目专门评估了tirzepatide在肥胖或超重个体中的慢性体重管理：

• SURMOUNT-1：2,539名肥胖（BMI 30或以上）或超重（BMI 27或以上）且至少有一种合并症的成年人，不含糖尿病。72周时平均体重减轻分别为15.0%（5 mg）、19.5%（10 mg）和20.9%（15 mg），安慰剂组为3.1%。在最高剂量时，36.2%的参与者实现了25%或以上的体重减轻。这些结果代表了发表时在3期肥胖症试验中任何药理学干预所实现的最大体重减轻。
• SURMOUNT-2：患有2型糖尿病及肥胖或超重的成年人。72周时平均体重减轻12.8%（10 mg）和14.7%（15 mg），安慰剂组为3.2%。
• SURMOUNT-3：12周强化生活方式干预后的tirzepatide。在生活方式引导期已平均减轻6.9%体重的参与者使用tirzepatide 15 mg额外减轻了18.4%（从原始基线总计约25.3%），而安慰剂组体重反弹。
• SURMOUNT-4：停药研究。36周开放标签tirzepatide后，被随机化继续治疗的参与者在88周内维持了体重减轻，而换为安慰剂的参与者重新增加了相当一部分已减掉的体重，强调了持续治疗的必要性。

关键研究：与司美格鲁肽的头对头比较

SURPASS-2试验提供了tirzepatide和司美格鲁肽之间的首次直接比较，结果将tirzepatide定位为潜在的效力继任者。在所有主要和次要终点上，tirzepatide两个最高剂量（10 mg和15 mg）在血糖控制和体重减轻方面都显示出对司美格鲁肽1 mg的统计学显著优越性。然而，重要的是要注意，比较的对象是司美格鲁肽1 mg（当时批准的糖尿病最大剂量），而不是用于体重管理的2.4 mg剂量。在肥胖症人群中tirzepatide与司美格鲁肽2.4 mg之间的直接头对头数据仍然有限。

安全特征

Tirzepatide的安全特征总体上与更广泛的肠促胰素类疗法一致，尽管双重机制引入了一些独特考量。

常见不良反应

不良反应	频率（约）	备注
恶心	12-18%	最常见；通常短暂且与剂量相关
腹泻	12-17%	通常轻至中度
食欲减退	5-11%	与作用机制相关
呕吐	5-9%	剂量递增期间更常见
便秘	5-7%	比某些GLP-1激动剂少见
注射部位反应	2-5%	通常轻微

严重安全考量

与其他肠促胰素类疗法一样，tirzepatide携带关于胰腺炎（罕见但有报告）、潜在甲状腺C细胞肿瘤风险（基于啮齿动物研究；在人类中的临床相关性尚不确定）以及胆囊相关事件（可能与快速体重减轻相关）的警告。Tirzepatide在有甲状腺髓样癌或2型多发性内分泌腺瘤综合征个人或家族史的患者中禁忌。

显著体重减轻期间的瘦体重丢失对所有强效体重管理药物都是一个讨论话题。研究表明，tirzepatide减轻的总体重中约25-40%为瘦体重，这与卡路里限制期间总体观察到的比例一致。治疗期间通常建议进行抗阻训练和充足蛋白质摄入以减轻瘦体重丢失。

与相关化合物的比较

特征	Tirzepatide	司美格鲁肽	Retatrutide
受体靶点	GIP + GLP-1	仅GLP-1	GIP + GLP-1 + 胰高血糖素
最大体重减轻（试验）	约22.5%	约16.8%	约23.7%（2期）
给药方式	每周皮下注射	每周皮下注射或每日口服	每周皮下注射（研究性）
FDA状态	已批准（糖尿病+体重）	已批准（糖尿病+体重）	3期（研究性）
开发商	礼来	诺和诺德	礼来

有关基于GLP-1疗法的更广泛比较，请参阅我们的GLP-1受体激动剂完整指南。

当前状态与未来方向

截至2026年初，tirzepatide已获FDA批准用于两个适应症，并正在广泛的其他疾病管线中进行研究。正在进行和计划中的研究包括阻塞性睡眠呼吸暂停（SURMOUNT-OSA试验已有阳性结果）、射血分数保留的心力衰竭、NASH/MASH（代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎）和慢性肾病。礼来还宣布开发口服tirzepatide制剂，如果能克服口服生物利用度挑战，可能大幅扩大可及性。

Tirzepatide和司美格鲁肽之间的竞争格局持续加剧，礼来和诺和诺德都在大力投资旨在实现更大代谢获益的下一代化合物（分别如retatrutide和CagriSema）。Tirzepatide 124%的同比收入增长反映了巨大的临床需求和该化合物的差异化效力特征。