GLP-1受体激动剂完全指南：从Semaglutide到Retatrutide
快速摘要
- 是什么： 全面比较所有主要GLP-1受体激动剂，包括semaglutide、tirzepatide、retatrutide、liraglutide、cagrilintide、survodutide和mazdutide。
- 关键点： 该领域已从单一GLP-1激动剂演变为双重（GIP/GLP-1）和三重（GIP/GLP-1/胰高糖素）激动剂，每一代的减重效果逐步增强。
- 顶尖表现者： Tirzepatide减重约21%；Retatrutide（三重激动剂）在二期临床中减重约24%，是药物史上最高记录。
- 研究： 多种化合物的多个三期临床试验正在进行中。该管线代表了数十亿美元的制药研发投资。
- 类别： 代谢健康——涵盖肠促胰素疗法的完整全景。
- 注意： 胃肠道副作用在该类药物中普遍存在。化合物间的头对头比较有限且与剂量相关。
Research & educational content only. Peptides discussed in this article are generally not approved by the FDA for human therapeutic use. Information here summarizes preclinical and clinical research for educational purposes. This is not medical advice — consult a qualified healthcare professional before making health decisions.
引言：肠促胰素疗法的扩展领域
\n\nSemaglutide的成功催化了肠促胰素治疗学研究和开发的爆炸性增长。曾经专注于GLP-1受体激动治疗2型糖尿病的相对狭窄领域，已扩展为一个广阔且快速发展的格局，包括同时靶向多种代谢通路的单一、双重和三重受体激动剂。研究中的化合物从对现有分子的渐进改进到从根本上新颖的多激动剂方法，这些方法可能重新定义药理减重和代谢改善的上限。
\n\n本指南全面概述了目前在临床使用或高级开发中的主要GLP-1受体激动剂和相关多激动剂化合物。我们研究每种化合物的机制、临床数据及其在更广泛治疗格局中的位置。本信息仅供教育目的，不构成医疗建议。
\n\n理解肠促胰素系统：GLP-1、GIP、胰高糖素和淀粉素
\n\n在研究各个化合物之前，有必要了解这些药物靶向的信号通路。肠促胰素系统和相关代谢激素包括几个关键参与者：
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- GLP-1（胰高糖素样肽-1）： 由肠道L细胞分泌，GLP-1增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高糖素、减缓胃排空，并通过中枢作用减少食欲。它是这整个药物类别的基础靶点。 \n
- GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）： 由肠道K细胞分泌，GIP长期被视为"被遗忘的肠促胰素"，因为早期研究表明其治疗价值较低。然而，新的理解揭示，GIP受体激动可以补充GLP-1对胰岛素分泌的效应，可能对脂肪组织和大脑有直接效应，并且与GLP-1激动联合时似乎能提高耐受性。GIP的作用仍有些矛盾，是一个活跃争议的领域。 \n
- 胰高糖素： 主要由胰腺α细胞分泌，胰高糖素刺激肝脏葡萄糖产生并促进脂肪分解和能量消耗。虽然胰高糖素升高血糖的效应看起来可能适得其反，但与GLP-1激动联合的可控胰高糖素受体激动可能增强总能量消耗和脂肪氧化，在不损害血糖控制的情况下潜在增加体重减轻。 \n
- 淀粉素： 与胰岛素一起从胰腺β细胞共同分泌，淀粉素减缓胃排空、抑制餐后胰高糖素分泌，并通过中枢机制促进饱腹感。淀粉素信号传导代表了GLP-1食欲调节的补充通路。 \n
Semaglutide：引发革命的单一GLP-1激动剂
\n\n机制和关键属性
\n\nSemaglutide是一种单一GLP-1受体激动剂，与天然人类GLP-1有94%的同源性。其关键结构修饰，包括第8位的α-氨基异丁酸和第26位的C-18脂肪二酸链，赋予其对DPP-4的抗性和强白蛋白结合，产生约一周的半衰期。它以每周一次皮下注射（糖尿病用Ozempic，体重管理用Wegovy）和每日一次口服片剂（糖尿病用Rybelsus）的形式供应。
\n\n疗效数据摘要
\n\n在STEP试验项目中，每周一次皮下注射semaglutide 2.4 mg在68周时产生约14.9%（STEP 1）、9.6%（STEP 2，2型糖尿病）和16.0%（STEP 3，配合强化行为治疗）的平均体重减轻。糖尿病人群的HbA1c降低一致在1.5%至1.8%范围内。SELECT试验证明了在无糖尿病的肥胖且已确立心血管疾病的患者中，主要不良心血管事件减少了20%。
\n\n市场定位
\n\nSemaglutide仍是该类别的市场领导者和科学基准，三种品牌配方的综合年收入超过293亿美元。诺和诺德作为GLP-1市场主导者的地位使其成为全球最有价值的制药公司之一。然而，来自双重和三重激动剂的竞争正在加剧。
\n\nTirzepatide：提高标准的双重GIP/GLP-1激动剂
\n\n什么是Tirzepatide？
\n\nTirzepatide由礼来公司开发，是首创的双重GIP和GLP-1受体激动剂。它是基于天然GIP序列的39氨基酸合成肽，经过修饰后在GIP和GLP-1受体上均有活性。该分子包含一个C-20脂肪二酸链，可实现强白蛋白结合和每周一次给药，类似于semaglutide中使用的工程方法，但应用于根本不同的肽骨架。
\n\nTirzepatide对GIP受体的选择性约是GLP-1受体的5倍，这意味着它主要是具有显著GLP-1激动活性的GIP激动剂。这将其与纯GLP-1激动剂semaglutide区分开来。双重激动的理由是GIP和GLP-1信号传导可能通过互补的中枢和外周机制对胰岛素分泌、食欲调节和能量代谢产生协同效应。
\n\nFDA批准配方
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- Mounjaro（礼来）： 2022年5月批准用于2型糖尿病。以每周一次皮下注射形式提供，剂量为2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg和15 mg。 \n
- Zepbound（礼来）： 2023年11月批准用于慢性体重管理。相同分子和剂量选项，以单独品牌名称用于肥胖适应症。 \n
疗效数据：超越Semaglutide
\n\nTirzepatide的临床数据非常出色，持续显示在数值上超过semaglutide的减重效果。主要发现包括：
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- SURMOUNT-1： 在无糖尿病的肥胖或超重成人中，tirzepatide在72周时产生平均15.0%（5 mg）、19.5%（10 mg）和20.9%（15 mg）的体重减轻，而安慰剂组为3.1%。值得注意的是，15 mg组超过三分之一的参与者实现了25%或更大的体重减轻，部分参与者体重减轻超过30%。 \n
- SURMOUNT-2： 在有2型糖尿病和肥胖的成人中，tirzepatide 15 mg在72周时实现了约14.7%的体重减轻，HbA1c降低约2.4%。 \n
- SURPASS-2（与semaglutide头对头）： Tirzepatide 15 mg在40周时显示出显著更大的HbA1c降低（-2.46%），与semaglutide 1 mg（-1.86%）相比，体重减轻也显著更大（-12.4 kg vs -6.2 kg）。这是一项头对头试验，尽管它将tirzepatide的最高剂量与当时的标准糖尿病剂量semaglutide 1 mg（而非2.4 mg体重管理剂量）进行比较。 \n
收入和市场影响
\n\nTirzepatide实现了制药史上最快的收入增长之一，年收入达到约165亿美元。礼来公司的市值随tirzepatide及其管线的强势而飙升，在不同时间点成为全球最有价值的制药公司。诺和诺德semaglutide产品线与礼来tirzepatide产品线之间的竞争已成为制药行业最具决定性的商业动态之一。
\n\nRetatrutide：三重激动剂前沿
\n\n什么是Retatrutide？
\n\nRetatrutide（LY3437943），同样由礼来公司开发，作为GIP、GLP-1和胰高糖素受体的三重激动剂，代表了肠促胰素疗法的下一个前沿。该分子同时激活三种不同的代谢激素受体，是从semaglutide单一激动剂方法和tirzepatide双重激动剂方法的概念飞跃。
\n\n在GIP/GLP-1基础上增加胰高糖素受体激动的理由是，胰高糖素激活增加能量消耗、促进肝脏脂质氧化和刺激产热的通路。虽然胰高糖素的高血糖效应看起来可能有问题，但同时的GLP-1和GIP激动被设计为平衡胰高糖素的升血糖效应，从而在增强总能量消耗和脂肪动员的同时产生净有利的代谢特征。
\n\n二期临床试验结果：体重减轻23.7%
\n\n发表在《新英格兰医学杂志》的retatrutide二期临床试验产生了超过任何此前报告的药理减重干预的结果：
\n\n- \n
- 在最高剂量（12 mg）下，参与者在48周时实现了平均23.7%的体重减轻，减重轨迹在研究结束时仍在下降，表明最大效果尚未达到。 \n
- 在12 mg剂量下，约26%的参与者实现了30%或更大的体重减轻，部分个体减轻了超过35%的体重。 \n
- 48周的时间框架明显短于semaglutide和tirzepatide关键试验使用的68-72周，且减重曲线尚未达到平台期，表明更长的治疗时间可能产生更大的减重效果。 \n
- 血糖改善同样令人印象深刻，在2型糖尿病亚组中HbA1c降低高达约2.2%。 \n
- 肝脏脂肪减少高达81%，表明对NAFLD/MASH具有特殊前景。 \n
三期临床开发
\n\n基于这些出色的二期结果，retatrutide已进入大型三期临床试验项目（TRIUMPH项目）。如果三期结果证实二期发现，retatrutide可能代表对现有治疗的重大进步。然而，重要的是要注意，二期结果并不总是在更大的三期人群中完全重现，三重激动更长时间的完整安全特征需要仔细评估。
\n\n三重激动的独特方面
\n\nRetatrutide的胰高糖素受体激动剂成分将其与semaglutide（仅GLP-1）和tirzepatide（GIP/GLP-1）区分开来。胰高糖素成分可能提供特定优势：
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- 增加能量消耗： 胰高糖素激活增加基础代谢率和产热的肝脏和肝外通路，这意味着retatrutide的减重可能涉及更大比例来自增加的热量消耗，而不是仅依赖于减少热量摄入。 \n
- 增强肝脏脂肪减少： 胰高糖素促进肝脏脂质氧化，可能是二期试验中观察到的显著肝脏脂肪减少的原因。 \n
- 潜在瘦体重保留： 部分研究人员假设，胰高糖素激动的能量消耗增强效应可能导致更有利的身体成分特征，与主要通过食欲抑制发挥作用的药物相比，脂肪质量减少与瘦体重减少的比例更为有利。这仍有待专门的身体成分研究证实。 \n
Liraglutide：早期一代GLP-1激动剂
\n\n历史背景
\n\nLiraglutide同样由诺和诺德开发，是为semaglutide铺路的早期一代GLP-1受体激动剂。它与天然人类GLP-1有97%的同源性，使用C-16脂肪酸链进行白蛋白结合，产生约13小时的半衰期，需要每日一次而非每周一次给药。
\n\n批准配方
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- Victoza： 批准用于2型糖尿病。以每日一次皮下注射形式给药，剂量为0.6 mg、1.2 mg和1.8 mg。 \n
- Saxenda： 批准用于慢性体重管理。以每日一次皮下注射形式给药，剂量为3.0 mg。 \n
疗效比较
\n\n虽然liraglutide在首次批准时代表了重大进步，但现在认识到其疗效明显低于semaglutide和tirzepatide。在SCALE试验项目中，liraglutide 3.0 mg在56周时实现了约8%的平均体重减轻，而安慰剂组约为2.6%。LEADER心血管结局试验证明，在有2型糖尿病和高心血管风险的患者中，liraglutide使主要不良心血管事件减少了13%。
\n\nLiraglutide与semaglutide之间疗效差异通常归因于semaglutide优越的药代动力学特征（每周一次给药伴持续受体激活，相比每日一次给药的每日峰谷变化）、可能更大的大脑渗透率以及可实现的更高受体占有率。
\n\n当前角色
\n\nLiraglutide在治疗格局中保留了一定作用，特别是在儿科人群（Saxenda被批准用于12岁及以上青少年）以及某些市场中。然而，在这些较新药物可获得的情况下，它在成人代谢适应症方面已基本被semaglutide和tirzepatide所取代。
\n\nCagrilintide和CagriSema：淀粉素联合方法
\n\n什么是Cagrilintide？
\n\nCagrilintide是诺和诺德开发的长效淀粉素类似物。淀粉素是一种与胰岛素一起从胰腺β细胞共同分泌的37氨基酸肽，在代谢调节中发挥与GLP-1互补的作用。淀粉素减缓胃排空、抑制餐后胰高糖素分泌，并通过激活最后区和其他脑干区域的受体促进饱腹感。
\n\nCagrilintide通过脂肪酸链酰化实现每周一次皮下给药，类似于semaglutide中使用的工程方法。作为独立药物，cagrilintide在早期临床试验中显示了适度但显著的减重效果。
\n\nCagriSema：固定比例组合
\n\nCagrilintide最重要的应用是名为CagriSema的固定比例组合，它将cagrilintide与semaglutide组合成单次每周一次的皮下注射。其理由是淀粉素和GLP-1信号通路是互补的，当同时激活时可能对食欲调节和减重产生协同效应。
\n\nCagriSema的二期数据显示，在超重或肥胖参与者中，在32周时体重减轻约15.6%，超过了同一时间点单独使用任一成分的减重效果。三期试验正在进行中，CagriSema代表了诺和诺德针对tirzepatide和retatrutide保持竞争地位的策略。
\n\n关键三期结果（REDEFINE项目）表明，CagriSema可能在68周时实现20-25%范围的减重，这将使其与tirzepatide形成竞争。靶向两种不同饱腹感通路（下丘脑中的GLP-1和脑干中的淀粉素）的联合方法也可能在对单独GLP-1激动反应减弱的患者中提供维持疗效的优势。
\n\nSurvodutide：胰高糖素/GLP-1双重激动剂
\n\n机制和开发
\n\nSurvodutide（BI 456906），由勃林格殷格翰与Zealand Pharma合作开发，是胰高糖素和GLP-1受体的双重激动剂。与结合GIP和GLP-1激动的tirzepatide不同，survodutide结合胰高糖素和GLP-1激动，提供不同的代谢效应平衡。
\n\n胰高糖素成分旨在增强能量消耗和肝脏脂质代谢，而GLP-1成分提供食欲抑制和血糖控制。这种组合在概念上类似于retatrutide三个成分中的两个（减去GIP激动）。
\n\n临床数据
\n\nSurvodutide在肝脏相关结局方面显示出特别令人印象深刻的结果。在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者的二期临床试验中，survodutide在最高剂量下使多达83%的患者实现了组织学改善（脂肪性肝炎消退而不加重纤维化），同时肝脏脂肪减少超过80%，纤维化评分显著改善。这些结果将survodutide定位为MASH治疗最有前景的候选药物之一。
\n\nsurvodutide的减重在各项研究中约为14-19%，使其在与semaglutide和tirzepatide的竞争中处于有利位置。胰高糖素/GLP-1组合的特殊优势可能在于肝脏脂肪代谢是主要治疗靶点的情况。
\n\nMazdutide：来自中国的双重GLP-1/胰高糖素激动剂
\n\n概述
\n\nMazdutide（IBI362，LY3305677），由信达生物制品与礼来合作开发，是主要针对中国及更广泛亚洲市场开发的GLP-1和胰高糖素受体双重激动剂。与survodutide类似，它结合GLP-1和胰高糖素受体激动，但具体的分子设计和受体结合特性不同。
\n\n在亚洲人群中的临床数据
\n\nMazdutide在以中国患者为主的人群中产生了值得注意的临床数据。在二期和三期研究中，mazdutide在不同剂量和时间点的减重效果在10-15%范围内。Mazdutide于2024年底在中国获得首个体重管理监管批准，成为最早上市的双重激动剂之一。
\n\nMazdutide的开发反映了肠促胰素治疗研究日益全球化的性质，以及认识到肥胖症和2型糖尿病在亚洲人群中代表巨大未满足需求，这些人群中代谢疾病的患病率正在迅速增加，且可能在比西方人群更低的BMI阈值下表现出来。
\n\n市场意义
\n\nMazdutide的主要商业机会在中国和其他亚洲市场，在那里它可能面临来自诺和诺德和礼来产品的更少直接竞争。中国肥胖和糖尿病市场是世界上最大的之一，国内开发的治疗方法在定价、可及性和监管途径方面可能具有优势。
\n\n其他新兴化合物和方法
\n\nOrforglipron（礼来）
\n\n虽然不是肽，但orforglipron作为非肽口服GLP-1受体激动剂值得一提。与需要吸收促进剂且必须空腹服用的Rybelsus（口服semaglutide）不同，orforglipron是一种具有常规口服生物利用度的小分子。二期数据显示36周时减重约14.7%，三期试验正在进行。如果成功，orforglipron可能显著提高GLP-1受体激动剂治疗的便利性和可及性。
\n\nDanuglipron（辉瑞）
\n\n另一种非肽口服GLP-1受体激动剂，danuglipron由辉瑞公司开发。每日两次配方在二期显示适度减重但显著的胃肠道耐受性问题，促使辉瑞专注于改良释放每日一次配方。开发路径充满挑战，反映了用口服小分子复制每周注射肽实现的持续受体激活的困难。
\n\nPemvidutide（Altimmune）
\n\nPemvidutide是一种开发中的双重GLP-1/胰高糖素受体激动剂，特别关注MASH/NASH。二期数据显示显著的肝脏脂肪减少和有前景的减重效果，将其定位于靶向肝脏疾病双重激动剂日益增长的竞争领域。
\n\n比较分析：各代药物的机制
\n\n单重vs.双重vs.三重激动
\n\n从单重到双重到三重激动的演变反映了更广泛的科学理解：代谢调节涉及多个相互关联的信号通路，同时靶向几个通路可能产生协同效益：
\n\n| 化合物 | \n靶点 | \n峰值减重 | \n关键优势 | \n
|---|---|---|---|
| Liraglutide | \nGLP-1 | \n约8% | \n广泛的长期安全数据 | \n
| Semaglutide | \nGLP-1 | \n约15-17% | \n最广泛的证据基础，心血管结局 | \n
| Tirzepatide | \nGIP + GLP-1 | \n约21-23% | \n卓越减重，强效血糖控制 | \n
| CagriSema | \n淀粉素 + GLP-1 | \n约20-25% | \n双重饱腹感通路 | \n
| Survodutide | \n胰高糖素 + GLP-1 | \n约14-19% | \n卓越的肝脏脂肪减少 | \n
| Mazdutide | \nGLP-1 + 胰高糖素 | \n约10-15% | \n亚洲市场可及性 | \n
| Retatrutide | \nGIP + GLP-1 + 胰高糖素 | \n约24%+（二期） | \n最高减重，能量消耗 | \n
各化合物的耐受性考量
\n\n胃肠道副作用仍是所有基于GLP-1疗法的主要耐受性关注点。然而，严重程度和频率可能因化合物而异：
\n\n- \n
- Semaglutide： 滴定期间恶心发生率约20-44%，随时间一般改善。已建立16-20周的剂量递增方案。 \n
- Tirzepatide： 恶心发生率约12-33%，取决于剂量，有证据表明GIP成分可能减轻GLP-1介导的恶心。耐受性特征被认为是潜在优势。 \n
- Retatrutide： 二期数据显示恶心发生率约16-45%，取决于剂量和滴定速度。增加胰高糖素激动与基于GLP-1的药物相比似乎没有显著加重胃肠道耐受性。 \n
- Survodutide和mazdutide： 与该类其他药物相似的胃肠道副作用特征。 \n
未来格局：三重激动之后是什么？
\n\n从单重到双重到三重激动的轨迹自然引发了关于下一步可能是什么的问题。正在探索几个方向：
\n\n- \n
- 四重及更高阶激动： 研究正在探索可能靶向四个或更多受体的分子，尽管平衡多种激动剂活性的复杂性提出了重大药理学挑战。 \n
- 与非肠促胰素靶点的联合： 将GLP-1激动与肠促胰素系统外靶点（如用于保存肌肉质量的激活素受体阻滞剂或中枢黑素皮质素系统调节剂）结合的方法正在研究中。 \n
- 精准给药和个体化： 随着更多化合物的出现，根据患者的代谢表型、合并症特征和治疗目标将特定患者与特定药物匹配的兴趣日益增长。 \n
- 口服和长效配方： 开发口服小分子GLP-1激动剂、每月注射配方和植入式给药系统可能提高便利性和依从性。 \n
- 与手术和设备干预的联合： 研究正在探索药理治疗是否可以用于增强、维持甚至取代某些人群中减重手术的效果。 \n
结论：代谢医学的新纪元
\n\n从liraglutide到semaglutide到tirzepatide到retatrutide的演变代表了药理学史上最快速、最重大的进展之一。每一代都大幅推进了疗效前沿，retatrutide的二期数据表明接近25%或更高的药理减重可能是可实现的。该领域正从药物能否产生有意义减重的问题时代，转向以下问题为中心的时代：靶向哪些代谢通路、如何在减重过程中优化身体成分、如何长期维持效益，以及如何确保这些变革性疗法的公平获取。
\n\n对于代谢科学的研究人员和学生而言，这是一个非凡活跃的领域。未来几年将带来retatrutide、CagriSema和多种其他化合物的关键三期数据，以及tirzepatide的更长期结局数据和semaglutide的扩大适应症数据。诺和诺德、礼来、勃林格殷格翰和新兴参与者之间的竞争动态将推动持续创新，并有望改善全球数十亿受肥胖症和相关代谢疾病影响人群的获取机会。
\n\n本文仅供教育和参考目的，不构成医疗建议。如需做出任何健康相关决策，请咨询合格的医疗专业人员。
\n免责声明： 本文仅供参考和教育目的，不构成医疗建议、诊断或治疗。在做出关于多肽使用或任何健康相关方案的决定之前，请务必咨询合格的医疗专业人员。
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