Retatrutide：在肥胖研究中创下新纪录的三重激动剂

仅供参考。本文不构成医疗建议。如有任何健康相关决策，请咨询合格的医疗保健提供者。

什么是Retatrutide？

Retatrutide（LY3437943）是礼来公司正在开发的研究性合成肽，代表了基于多受体肠促胰素疗法的下一个前沿。虽然GLP-1受体激动剂如semaglutide靶向单一受体，tirzepatide靶向两种（GIP和GLP-1），retatrutide更进一步，同时激活三种受体：GIP受体、GLP-1受体和胰高血糖素受体。这种三重激动剂方法旨在利用三种激素通路的互补代谢效应，实现超越双重或单一激动剂的体重减轻和代谢改善。

该化合物是一种基于GIP序列的39个氨基酸肽，具有在所有三种靶受体上赋予活性的结构修饰，并通过脂肪酸侧链的白蛋白结合实现每周一次皮下给药。

属性	详情
通用名	Retatrutide（LY3437943）
开发商	礼来公司
类别	三重GIP/GLP-1/胰高血糖素受体激动剂
受体靶点	GIP受体、GLP-1受体、胰高血糖素受体
给药方式	每周一次皮下注射
阶段	3期（TRIUMPH项目）
最大体重减轻（2期）	48周时23.7%（12 mg剂量）
监管状态	研究性；未获任何监管机构批准

作用机制：三重激动剂的合理性

GLP-1受体激活

Retatrutide的GLP-1成分贡献了GLP-1受体激动剂类已充分确立的机制：葡萄糖依赖性胰岛素分泌、胰高血糖素抑制、延迟胃排空和通过下丘脑和脑干信号的中枢食欲抑制。这些效应构成了retatrutide代谢活性的基础。

GIP受体激活

GIP受体共激动剂增加了互补的肠促胰素效应，包括通过不同胞内通路增强胰岛素分泌、潜在的脂肪组织重塑效应以及可能的叠加中枢食欲抑制。GIP和GLP-1受体激活的组合已通过tirzepatide的临床成功得到验证。

胰高血糖素受体激活：创新性新增

胰高血糖素受体激动剂成分是真正使retatrutide与众不同的地方，代表其药理学最具创新性的方面。乍一看，在代谢疗法中激活胰高血糖素受体可能看起来违反直觉，因为胰高血糖素通过刺激肝脏葡萄糖产生来升高血糖。然而，胰高血糖素受体激活产生与肥胖和代谢疾病高度相关的几种代谢效应：

• 增加能量消耗：胰高血糖素刺激产热并提高静息代谢率。这解决了热量限制和食欲抑制药物的一个根本限制：减重期间身体的适应性能量消耗减少。通过药理性增加能量消耗，胰高血糖素成分可能有助于克服代谢适应。
• 肝脏脂肪动员：胰高血糖素促进肝脏脂质氧化并减少肝脏脂肪含量。这对于NAFLD/NASH特别相关，其中过度的肝脏脂肪积累驱动疾病进展。
• 氨基酸代谢：胰高血糖素刺激氨基酸分解代谢和尿素生成，可能对整体代谢通量有影响。
• 脂解：胰高血糖素促进脂肪组织释放脂肪酸，使储存的能量可用于氧化。

胰高血糖素受体激活的潜在高血糖效应被同时GLP-1和GIP受体激活所抵消，后者增强胰岛素分泌并抑制不适当的胰高血糖素信号。在临床试验中，尽管有胰高血糖素成分，净效应是改善血糖控制，证明三种受体活性之间的平衡已被有效校准。

研究概况：引发头条的2期试验

Retatrutide的关键2期研究于2023年发表在《新英格兰医学杂志》上，招募了338名肥胖成人（BMI 30或以上，或27或以上且至少有一种与体重相关的合并症）无糖尿病患者。参与者随机接受几种retatrutide剂量之一或安慰剂，持续48周。

体重减轻结果

• 1 mg剂量：平均体重减轻8.7%
• 4 mg剂量（从2 mg递增）：平均体重减轻17.1%
• 8 mg剂量（从2或4 mg递增）：平均体重减轻22.1%
• 12 mg剂量（从2、4或8 mg递增）：平均体重减轻23.7%
• 安慰剂：平均体重减轻2.1%

12 mg剂量时23.7%的平均体重减轻是任何药理学肥胖试验中有史以来记录的最大体重减轻。此外，48周时高剂量的体重减轻曲线尚未趋于平稳，提示更长的治疗时间可能观察到更大的减少。在接受12 mg剂量的参与者中，约25%实现了30%或以上的体重减轻，接近减重手术通常看到的结果。

代谢改善

除体重减轻外，retatrutide还表现出实质性代谢改善，包括腰围、血压、甘油三酯和空腹血糖减少。特别值得注意的是肝脏脂肪含量的显著降低，许多参与者几乎完全消解肝脂肪变性，强调胰高血糖素成分对肝脏疾病的潜在效用。

关键研究：TRIUMPH 3期项目

基于2期结果，礼来启动了retatrutide的TRIUMPH 3期临床开发项目。这一综合项目包括在肥胖、2型糖尿病和潜在其他代谢疾病人群中评估retatrutide的多项试验。TRIUMPH试验预计将招募数千名参与者，并将提供监管提交所需的最终有效性和安全性数据。

此外，retatrutide正在NASH/MASH中进行研究，其胰高血糖素介导的肝脏脂肪减少可能提供差异化益处。一项NASH 2期试验表明肝脏脂肪含量显著减少，相当大比例的参与者实现了肝脂肪变性消解。

安全性特征

在2期数据中，retatrutide的不良反应特征与其他肠促胰素疗法总体一致，胃肠道事件是最常报告的。

不良反应	频率（2期，高剂量）	备注
恶心	16-25%	最常见；剂量依赖性
腹泻	14-22%	通常轻至中度
呕吐	8-13%	主要在剂量递增期间
便秘	6-10%	比腹泻少见
食欲下降	5-10%	与机制相关
心率增加	注意到小幅增加	与肠促胰素类一致；在3期中监测

胰高血糖素成分引发3期试验旨在解答的特定安全问题。这些问题包括非糖尿病人群的长期血糖效应、肝酶升高的潜力，以及增加的能量消耗是否转化为心血管影响。2期未发现意外安全信号，但规模更大、持续时间更长的3期试验将提供更确定的安全数据。

与相关化合物的比较

Retatrutide处于代谢治疗学从单一到多受体激动剂进展的最前沿。其关键区分特点是胰高血糖素受体成分，肠促胰素类中没有其他已批准或晚期阶段化合物包含这一成分。与tirzepatide（双重GIP/GLP-1激动剂）相比，retatrutide的2期体重减轻数据适度但有意义地更大。与semaglutide（仅GLP-1）相比，差异更为明显。胰高血糖素成分的产热效应也可能有助于在减重期间保持代谢率，可能解决所有减重干预措施的主要限制之一。

有关GLP-1受体激动剂领域的更广泛概述，请参阅GLP-1受体激动剂完整指南。

现状

Retatrutide目前处于3期临床开发阶段。尚未获任何监管机构批准，仅通过临床试验可获得。鉴于礼来积极的开发时间表和2期数据的强度，监管提交可能在未来一到两年内发生，具体取决于3期结果。如获批准，retatrutide将代表用于肥胖和代谢疾病的药理工具的重大升级，可能实现此前被认为只有手术干预才能达到的体重减轻结果。