Тирзепатид: Двойной Агонист GIP/GLP-1, Меняющий Метаболические Исследования

Только в информационных целях. Данная статья не является медицинской консультацией. Проконсультируйтесь с квалифицированным специалистом здравоохранения перед принятием любых решений, связанных со здоровьем.

Что такое тирзепатид?

Тирзепатид — синтетический пептид первого в своём классе, одновременно активирующий два рецептора инкретиновых гормонов: рецептор желудочного ингибирующего пептида (GIP) и рецептор глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1). Разработанный компанией Eli Lilly and Company, тирзепатид представляет принципиально иной подход по сравнению с одиночными агонистами рецептора GLP-1, такими как семаглутид, используя комплементарную биологию двух различных инкретиновых путей. Соединение продаётся под двумя торговыми названиями: Mounjaro — для сахарного диабета 2 типа и Zepbound — для хронического управления весом.

Пептид состоит из 39 аминокислот и основан на нативной последовательности GIP с модификациями, обеспечивающими агонистическую активность к рецептору GLP-1 и пролонгированную фармакокинетику. Жирная ди-кислота C20, прикреплённая через линкер, обеспечивает связывание с альбумином, что продлевает период полувыведения примерно до 5 дней и позволяет осуществлять подкожное введение раз в неделю.

Свойство	Детали
МНН	Тирзепатид
Торговые названия	Mounjaro (диабет), Zepbound (управление весом)
Разработчик	Eli Lilly and Company
Класс	Двойной агонист рецепторов GIP/GLP-1
Аминокислоты	39
Период полувыведения	Около 5 дней
Путь введения	Подкожная инъекция раз в неделю
Диапазон доз	2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 15 мг
Одобрение FDA (диабет)	Май 2022 г.
Одобрение FDA (вес)	Ноябрь 2023 г.
Годовая выручка	Около 16,5 млрд долларов (рост 124% год к году)

Механизм действия: почему важны два рецептора

Компонент GLP-1

Агонистическая активность к рецептору GLP-1 тирзепатида обеспечивает механизмы, знакомые по более широкому классу агонистов рецептора GLP-1. К ним относятся: глюкозозависимая секреция инсулина из бета-клеток поджелудочной железы, подавление высвобождения глюкагона из альфа-клеток при повышении уровня глюкозы, замедление опорожнения желудка для уменьшения постпрандиальных колебаний гликемии и центральное подавление аппетита через активацию рецепторов GLP-1 в гипоталамических и стволомозговых ядрах, участвующих в энергетическом гомеостазе.

Компонент GIP

Агонистическая активность к рецептору GIP отличает тирзепатид от всех остальных одобренных терапий на основе GLP-1. GIP (желудочный ингибирующий пептид, также известный как глюкозозависимый инсулинотропный полипептид) — второй основной инкретиновый гормон, высвобождаемый из К-клеток кишечника в ответ на поступление питательных веществ. Исторически GIP считался менее перспективным терапевтически, чем GLP-1, поскольку его инсулинотропный эффект, по-видимому, был снижен у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Однако исследования показали, что при фармакологических концентрациях активация рецептора GIP производит несколько важных эффектов:

• Усиленная секреция инсулина: GIP потенцирует глюкозозависимое высвобождение инсулина через механизмы, дополняющие, но отличающиеся от механизмов GLP-1, задействуя различные внутриклеточные сигнальные каскады в бета-клетках.
• Сигнализация жировой ткани: Рецепторы GIP экспрессируются на адипоцитах, и сигнализация GIP играет роль в метаболизме липидов, эффективности хранения жира и потенциально в ремоделировании жировой ткани. Исследования предполагают, что активация рецептора GIP может улучшать здоровье жировой ткани и чувствительность к инсулину в жировых депо.
• Аддитивные центральные эффекты: Рецепторы GIP экспрессируются в мозге, и доклинические данные указывают на то, что комбинированная активация рецепторов GIP и GLP-1 производит большее снижение потребления пищи, чем активация рецептора GLP-1 в одиночку, потенциально через эффекты на различные нейронные популяции.
• Костный метаболизм: Показано, что GIP снижает маркёры резорбции кости, что потенциально может смягчить опасения относительно потери плотности костной ткани при значительном снижении массы тела.

Синергетический двойной агонизм

Обоснование сочетания активации рецепторов GIP и GLP-1 основывается на гипотезе о том, что активация обоих инкретиновых путей производит эффекты, превосходящие таковые каждого из них по отдельности. Доклинические и клинические данные это подтверждают: тирзепатид продемонстрировал большее снижение HbA1c и массы тела, чем селективные агонисты рецептора GLP-1 при сопоставимой переносимости. Двойной механизм также может объяснять, почему тирзепатид, по всей видимости, производит несколько иные метаболические эффекты, чем чистые агонисты GLP-1, включая потенциально большее улучшение чувствительности к инсулину и липидных профилей.

Исследовательская ситуация: программы SURPASS и SURMOUNT

Испытания SURPASS (сахарный диабет 2 типа)

Программа клинических испытаний SURPASS оценивала тирзепатид в различных популяциях пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Ключевые результаты:

• SURPASS-1: Монотерапия тирзепатидом по сравнению с плацебо у ранее нелечённых пациентов. Снижение HbA1c на 1,87–2,07% (по сравнению с +0,04% в группе плацебо) и снижение массы тела на 7,0–9,5 кг за 40 недель.
• SURPASS-2: Прямое сравнение с семаглутидом 1 мг. Тирзепатид продемонстрировал превосходящее снижение HbA1c при всех дозах (до -2,46% против -1,86% для семаглутида) и большее снижение массы тела (до -12,4 кг против -6,2 кг). Это испытание имело особое значение, поскольку установило превосходство тирзепатида над ведущим агонистом рецептора GLP-1.
• SURPASS-3: Тирзепатид против деглудека у пациентов на метформине с ингибитором SGLT2 или без него. Тирзепатид достиг большего снижения HbA1c и потери массы тела по сравнению с титрованным инсулином.
• SURPASS-4: Тирзепатид против гларгина у пациентов с повышенным сердечно-сосудистым риском. Превосходящий гликемический контроль и снижение массы тела при тирзепатиде.
• SURPASS-5: Тирзепатид в дополнение к гларгину. Значительное дополнительное снижение HbA1c и потеря массы тела.

Испытания SURMOUNT (ожирение/управление весом)

Программа SURMOUNT оценивала тирзепатид специально для хронического управления весом у людей с ожирением или избыточным весом:

• SURMOUNT-1: 2 539 взрослых с ожирением (ИМТ ≥30) или избыточным весом (ИМТ ≥27) и как минимум одним сопутствующим заболеванием, без диабета. За 72 недели средние снижения массы составили 15,0% (5 мг), 19,5% (10 мг) и 20,9% (15 мг) против 3,1% при плацебо. При максимальной дозе 36,2% участников достигли снижения массы тела на 25% и более. Эти результаты представляли наибольшее снижение массы тела, достигнутое каким-либо фармакологическим вмешательством в испытании ожирения фазы 3 на момент публикации.
• SURMOUNT-2: Взрослые с сахарным диабетом 2 типа и ожирением или избыточным весом. Среднее снижение массы — 12,8% (10 мг) и 14,7% (15 мг) против 3,2% при плацебо за 72 недели.
• SURMOUNT-3: Тирзепатид после 12-недельного интенсивного изменения образа жизни. Участники, уже потерявшие в среднем 6,9% массы тела в ходе интенсивного вводного периода, достигли дополнительного снижения массы на 18,4% при приёме тирзепатида 15 мг (итого около 25,3% от исходной). В группе плацебо масса тела восстанавливалась.
• SURMOUNT-4: Исследование отмены препарата. После 36 недель открытого лечения тирзепатидом участники, рандомизированные к продолжению лечения, сохраняли достигнутое снижение массы до 88 недель, тогда как перешедшие на плацебо восстанавливали значительную часть утраченной массы, что подчёркивает необходимость продолжения лечения.

Ключевые исследования: прямое сравнение с семаглутидом

Испытание SURPASS-2 дало первое прямое сравнение тирзепатида и семаглутида, результаты которого позиционировали тирзепатид как потенциального преемника по эффективности. По всем первичным и вторичным конечным точкам тирзепатид при двух наибольших дозах (10 и 15 мг) продемонстрировал статистически значимое превосходство над семаглутидом 1 мг как в гликемическом контроле, так и в снижении массы тела. Важно, однако, отметить, что сравнение проводилось с семаглутидом 1 мг (максимальная одобренная доза при диабете на тот момент), а не с дозой 2,4 мг, используемой для управления весом. Прямые данные о прямом сравнении тирзепатида и семаглутида 2,4 мг в популяции с ожирением остаются ограниченными.

Профиль безопасности

Профиль безопасности тирзепатида в целом согласуется с более широким классом терапий на основе инкретинов, хотя двойной механизм вводит ряд уникальных соображений.

Распространённые нежелательные эффекты

Нежелательный эффект	Частота (приблизительно)	Примечания
Тошнота	12–18%	Наиболее распространённая; как правило, транзиторная и дозозависимая
Диарея	12–17%	Как правило, лёгкая или умеренная
Снижение аппетита	5–11%	Связана с механизмом действия
Рвота	5–9%	Чаще при титровании дозы
Запор	5–7%	Реже, чем у некоторых агонистов GLP-1
Реакции в месте инъекции	2–5%	Как правило, лёгкие

Серьёзные соображения безопасности

Как и другие терапии на основе инкретинов, тирзепатид несёт предупреждения относительно панкреатита (редкого, но зафиксированного), потенциального риска опухолей С-клеток щитовидной железы (на основании исследований на грызунах; клиническая актуальность для человека неопределённа) и событий со стороны желчного пузыря (вероятно, связанных с быстрым снижением массы тела). Тирзепатид противопоказан пациентам с личным или семейным анамнезом медуллярной карциномы щитовидной железы или синдрома множественной эндокринной неоплазии 2-го типа.

Потеря мышечной массы при значительном снижении массы тела является темой обсуждения для всех активных средств для снижения массы. Исследования показывают, что примерно 25–40% от общей потери массы при применении тирзепатида приходится на мышечную массу, что согласуется с пропорцией, наблюдаемой при калорийном ограничении в целом. Для снижения потери мышечной массы при лечении обычно рекомендуются силовые тренировки и адекватное потребление белка.

Сравнение с родственными соединениями

Характеристика	Тирзепатид	Семаглутид	Ретатрутид
Мишени рецепторов	GIP + GLP-1	Только GLP-1	GIP + GLP-1 + Глюкагон
Макс. потеря веса (испытания)	~22,5%	~16,8%	~23,7% (фаза 2)
Путь введения	Еженедельная подкожная инъекция	Еженедельная подкожная инъекция или ежедневный пероральный приём	Еженедельная подкожная инъекция (исследуемый)
Статус FDA	Одобрен (диабет + вес)	Одобрен (диабет + вес)	Фаза 3 (исследуемый)
Разработчик	Eli Lilly	Novo Nordisk	Eli Lilly

Для более широкого сравнения терапий на основе GLP-1 см. наше Полное руководство по агонистам рецептора GLP-1.

Текущий статус и перспективы развития

По состоянию на начало 2026 года тирзепатид одобрен FDA по двум показаниям и изучается в широком спектре дополнительных состояний. В числе продолжающихся и планируемых исследований — обструктивное апноэ сна (с положительными результатами испытания SURMOUNT-OSA), сердечная недостаточность с сохранённой фракцией выброса, НАСГ/MASH (метаболически-ассоциированный стеатогепатит) и хроническая болезнь почек. Eli Lilly также объявил о разработке пероральных форм тирзепатида, которые могут существенно расширить доступность при условии преодоления проблем пероральной биодоступности.

Конкурентный ландшафт тирзепатида и семаглутида продолжает обостряться: и Eli Lilly, и Novo Nordisk активно инвестируют в соединения следующего поколения (такие как ретатрутид и CagriSema соответственно), направленные на достижение ещё большего метаболического эффекта. Рост выручки тирзепатида на 124% год к году отражает как огромный клинический спрос, так и дифференцированный профиль эффективности соединения.