Лираглутид: первое поколение суточных агонистов GLP-1, открывших путь

Только в информационных целях. Данная статья не является медицинской рекомендацией. Перед принятием любых решений, связанных со здоровьем, проконсультируйтесь с квалифицированным медицинским работником.

Что такое лираглутид?

Лираглутид — агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), разработанный компанией Novo Nordisk и занимающий ключевое место в истории метаболической фармакологии. Как один из первых длительно действующих аналогов GLP-1, получивших широкое клиническое применение, лираглутид доказал, что инкретиновые терапии могут эффективно решать проблему как сахарного диабета 2-го типа, так и ожирения. Хотя более новые препараты, в частности семаглутид, впоследствии достигли большей эффективности и более удобного режима дозирования, лираглутид остаётся важным точкой отсчёта и широко применяемым терапевтическим средством.

Лираглутид — 31-аминокислотный пептид с 97% структурной гомологией с эндогенным GLP-1 человека. Его ключевой структурной модификацией является ацилирование лизина в позиции 26 пальмитиновой цепью C-16 через глутаминовокислотный спейсер. Эта жирнокислотная боковая цепь обеспечивает нековалентное связывание с альбумином в кровотоке, удлиняя период полувыведения от ~2 минут для нативного GLP-1 до ~13 часов, что позволяет вводить препарат один раз в сутки подкожно.

Механизм действия

Механизм действия лираглутида принципиально совпадает с другими агонистами рецептора GLP-1, отличаясь главным образом фармакокинетикой, а не фармакодинамикой. Активируя рецептор GLP-1, лираглутид производит следующие согласованные эффекты:

• Глюкозозависимая секреция инсулина: Лираглутид усиливает высвобождение инсулина бета-клетками поджелудочной железы, но только при повышенном уровне глюкозы в крови. Этот глюкозозависимый механизм существенно снижает риск гипогликемии по сравнению со старыми секретагогами инсулина.
• Подавление глюкагона: В постпрандиальном состоянии лираглутид снижает высвобождение глюкагона из альфа-клеток, ограничивая неадекватную продукцию глюкозы печенью.
• Замедление опорожнения желудка: Лираглутид замедляет скорость прохождения пищи из желудка в тонкую кишку, продлевая насыщение и снижая постпрандиальные пики глюкозы.
• Центральная регуляция аппетита: Через активацию рецепторов GLP-1 в гипоталамусе и стволе мозга лираглутид снижает чувство голода и усиливает сигналы насыщения, что ведёт к снижению потребления калорий.

Исследовательский ландшафт

Программа испытаний LEAD (диабет)

Программа LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) включала шесть ключевых испытаний, подтвердивших эффективность лираглутида при сахарном диабете 2-го типа. Ключевые результаты программы: снижение HbA1c на 1,0–1,5%, умеренное снижение массы тела на 2–3 кг (даже при дозах для диабета) и благоприятный профиль безопасности с низким риском гипогликемии при отсутствии комбинации с производными сульфонилмочевины.

Испытание LEADER (сердечно-сосудистые исходы)

Испытание LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) включало 9340 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и высоким сердечно-сосудистым риском. За медиану наблюдения 3,8 года лираглутид снизил частоту составного исхода MACE (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт) на 13% по сравнению с плацебо. Это было первое испытание сердечно-сосудистых исходов агониста рецептора GLP-1, продемонстрировавшее значимое снижение MACE.

Программа испытаний SCALE (контроль массы тела)

Программа SCALE (Satiety and Clinical Adiposity - Liraglutide Evidence) оценивала лираглутид 3,0 мг для контроля массы тела:

• SCALE Obesity and Prediabetes: 3731 участник с ожирением или избыточной массой тела. Среднее снижение массы тела 8,0% при лираглутиде vs. 2,6% при плацебо через 56 недель.
• SCALE Diabetes: У участников с сахарным диабетом 2-го типа среднее снижение массы тела составило 6,0% при лираглутиде vs. 2,0% при плацебо.
• SCALE Maintenance: Оценивалось поддержание массы тела после первоначального снижения; лираглутид превосходил плацебо.

Хотя результаты SCALE были впечатляющими по стандартам своего времени, впоследствии они были превзойдены испытаниями STEP (семаглутид) и SURMOUNT (тирзепатид), продемонстрировавшими существенно большее снижение массы тела.

Профиль безопасности

Частота ЖКТ-нежелательных эффектов при лираглутиде 3,0 мг заметно выше, чем при семаглутиде в испытаниях STEP, несмотря на меньшую общую эффективность. Это может быть связано с суточным режимом дозирования, создающим более выраженные пиково-трофные колебания уровней препарата. Лираглутид несёт то же рамочное предупреждение об опухолях C-клеток щитовидной железы, что и другие агонисты GLP-1.

Текущий статус

Лираглутид по-прежнему одобрен FDA и коммерчески доступен под торговыми наименованиями Victoza и Saxenda. Однако модели назначения существенно сместились в пользу еженедельных препаратов (семаглутид и тирзепатид). Исторический вклад лираглутида в область инкретиновой терапии огромен: он доказал, что агонисты рецептора GLP-1 применимы специально для управления массой тела, получил первые положительные данные о сердечно-сосудистых исходах для агониста GLP-1 и помог сформировать регуляторный путь для последующих одобрений препаратов против ожирения.