Larazotide：进入乳糜泻3期临床试验的紧密连接调节肽
快速摘要
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- 是什么： Larazotide醋酸盐（AT-1001）是一种八氨基酸合成肽，调节肠道上皮中的紧密连接（TJ）完整性，来源于霍乱弧菌zonula occludens毒素（Zot）结合域。 \n
- 机制： Larazotide作为zonulin的竞争性拮抗剂——zonulin是增加肠道通透性的内源性TJ调节因子——防止zonulin驱动的紧密连接解体。 \n
- 临床进展： Larazotide已完成2b期并进入乳糜泻3期临床试验，使其成为靶向肠道通透性临床进展最快的肽之一。 \n
- 2期结果： 0.5 mg TID剂量减少了乳糜泻症状，并降低了无麸质饮食中接触麸质的乳糜泻患者的抗组织转谷氨酰胺酶（抗tTG）抗体水平。 \n
- 状态： 3期临床试验正在进行/已完成。尚未获FDA批准。由Innovate Biopharmaceuticals（现9 Meters Biopharma）开发。 \n
Research & educational content only. Peptides discussed in this article are generally not approved by the FDA for human therapeutic use. Information here summarizes preclinical and clinical research for educational purposes. This is not medical advice — consult a qualified healthcare professional before making health decisions.
仅供参考。本文不构成医疗建议。如需做出任何健康相关决策，请咨询合格的医疗专业人员。
\n\n什么是Larazotide？
\n\nLarazotide醋酸盐（开发代号AT-1001）是一种合成八肽，设计用于调节肠道上皮紧密连接（TJ）功能。它代表了治疗胃肠疾病最新颖的方法之一——larazotide不是抑制免疫应答或治疗症状，而是针对上游机制，即增加肠道通透性（"肠漏"），这启动并持续乳糜泻和潜在其他疾病的炎症级联。
\n\n该化合物是基于马里兰大学乳糜泻研究中心的Alessio Fasano博士及同事的研究开发的，他们发现了zonulin——一种调节紧密连接通透性的内源性人类蛋白。Larazotide来源于霍乱弧菌zonula occludens毒素（Zot）的结合域，该毒素模拟zonulin的紧密连接开放活性。通过在紧密连接处竞争性拮抗zonulin，larazotide防止允许免疫原性麸质肽穿越肠道屏障的通透性增加。有关肠道健康肽的更广泛背景，请参见我们的肠道健康肽指南。
\n\n| 属性 | \n详情 | \n
|---|---|
| 通用名 | \nLarazotide醋酸盐 | \n
| 开发代号 | \nAT-1001 | \n
| 结构 | \n合成八肽 | \n
| 机制 | \n紧密连接调节剂 / zonulin拮抗剂 | \n
| 给药途径 | \n口服（胶囊，在胃肠道局部发挥作用） | \n
| 全身吸收 | \n极少（在肠道上皮局部发挥作用） | \n
| 开发商 | \n9 Meters Biopharma（前Innovate Biopharmaceuticals） | \n
| 临床阶段 | \n乳糜泻3期 | \n
| FDA状态 | \n尚未批准；已获FDA快速通道资格 | \n
作用机制
\n\n理解larazotide的机制需要理解zonulin通路和紧密连接生物学。
\n\n紧密连接生物学
\n紧密连接是相邻上皮细胞之间最顶端的连接复合物，形成调节肠道上皮细胞旁转运的主要屏障。它们由跨膜蛋白（claudins、occludin、连接黏附分子）组成，与细胞内支架（ZO-1、ZO-2、ZO-3）连接，后者与肌动蛋白细胞骨架相连。紧密连接通透性受到动态调节，在生理和病理信号的应答下开放和关闭。
\n\nZonulin通路
\nZonulin（被鉴定为前触珠蛋白-2）是唯一已知的肠道紧密连接生理调节剂。当麸质肽（来自小麦面筋）接触肠道上皮时，它们通过CXCR3受体激活触发zonulin释放。Zonulin随后与PAR2（蛋白酶激活受体2）和EGFR（表皮生长因子受体）结合，激活导致紧密连接解体的细胞内信号——具体而言，ZO-1和肌球蛋白轻链的磷酸化导致结旁肌动蛋白环收缩和紧密连接链的物理分离。
\n\nLarazotide的竞争性拮抗
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- 受体竞争： Larazotide与zonulin竞争在紧密连接调节位点的结合，防止zonulin诱导的信号传导。 \n
- TJ稳定： 通过阻断zonulin信号，larazotide防止导致紧密连接解体的磷酸化级联，维持屏障完整性。 \n
- 局部作用： Larazotide在肠道上皮腔面发挥作用，全身吸收极少，具有良好的安全特征。 \n
- 麸质肽排除： 通过维持紧密连接完整性，larazotide防止免疫原性麸质肽通过肠道屏障的细胞旁途径，减少乳糜泻患者的免疫激活。 \n
研究与临床试验
\n\n1期研究
\n初步安全研究表明larazotide口服耐受良好，全身吸收极少。使用Ussing腔室中肠道组织的离体研究确认larazotide防止麸质诱导的肠道通透性增加。
\n\n2期试验
\n在乳糜泻患者中已进行多项2期试验。主要发现包括：
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- 在2a期研究（麸质挑战模型）中，与安慰剂相比，larazotide减少了肠道通透性变化并减弱了对麸质暴露的免疫应答。 \n
- 在2b期研究（CeliAction）中，坚持无麸质饮食且接受larazotide 0.5 mg每日三次的乳糜泻患者显示症状显著减少（通过乳糜泻胃肠症状评定量表评估）和抗tTG IgA抗体水平降低，优于安慰剂。 \n
- 观察到剂量-效应倒置——最低剂量（0.5 mg TID）最有效，而较高剂量显示收益递减，可能是由于受体饱和或较高浓度下的脱靶效应。 \n
3期开发
\n基于2期结果，larazotide获得了乳糜泻的FDA快速通道资格，并进入3期试验。3期项目针对尽管坚持无麸质饮食仍出现持续症状的有症状乳糜泻患者——估计占乳糜泻患者的30-50%，目前没有获批的药物治疗。
\n\n超越乳糜泻
\nZonulin通路和增加的肠道通透性与乳糜泻之外的许多疾病有关，包括1型糖尿病、炎症性肠病、肠易激综合征，甚至神经系统疾病。虽然larazotide的临床开发专注于乳糜泻，但成功验证紧密连接靶向方法可能为调查其他通透性相关疾病打开大门。
\n\n安全性与耐受性
\n\nLarazotide在多项临床试验中显示出出色的安全特征。由于该肽在肠道上皮局部发挥作用，全身吸收极少，全身不良反应有限。最常报告的不良反应是头痛、上呼吸道感染和胃肠道症状（恶心、腹痛）——大多数研究中发生率与安慰剂相似。临床试验项目中没有报告严重的药物相关不良事件。
\n\n监管状态
\n\nLarazotide已获得FDA快速通道资格，用于治疗尽管坚持无麸质饮食仍有症状的乳糜泻患者。它尚未获得FDA批准。如果获批，larazotide将是乳糜泻的第一种药物治疗——该疾病目前完全通过终身避免饮食中的麸质来管理。该化合物由9 Meters Biopharma（前Innovate Biopharmaceuticals）开发，该公司从Alba Therapeutics收购了该资产。
\n免责声明： 本文仅供参考和教育目的，不构成医疗建议、诊断或治疗。在做出关于多肽使用或任何健康相关方案的决定之前，请务必咨询合格的医疗专业人员。
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