Tésamoréline : l'analogue GHRH pour la recherche sur la réduction des graisses viscérales

À des fins informatives uniquement. Cet article ne constitue pas un avis médical. Consultez un professionnel de santé qualifié pour toute décision liée à la santé.

Qu'est-ce que la tésamoréline ?

La tésamoréline (nom commercial Egrifta, puis Egrifta SV) est un analogue synthétique de l'hormone libératrice d'hormone de croissance humaine (GHRH, également connue sous le nom de facteur libérateur d'hormone de croissance ou GRF). Développée par Theratechnologies Inc. et fabriquée par EMD Serono, la tésamoréline est le seul analogue GHRH actuellement approuvé par la FDA, avec une indication spécifique pour la réduction de l'excès de graisse abdominale chez les patients adultes infectés par le VIH atteints de lipodystrophie. Le composé est constitué de la séquence complète de 44 acides aminés de la GHRH humaine(1-44) avec une modification à l'acide trans-3-hexénoïque à l'extrémité N-terminale, qui améliore la stabilité et la résistance à la dégradation enzymatique.

La distinction pharmacologique fondamentale de la tésamoréline par rapport à l'hormone de croissance exogène est qu'elle agit en amont dans l'axe hypothalamo-hypophyso-GH : plutôt que de fournir directement de la GH exogène, elle stimule les cellules somatotropes hypophysaires à produire et libérer de l'hormone de croissance endogène de manière pulsatile et physiologiquement régulée.

Propriété	Détail
Nom générique	Tésamoréline (acétate de tésamoréline)
Nom commercial	Egrifta / Egrifta SV
Développeur	Theratechnologies Inc.
Classe	Analogue de l'hormone libératrice d'hormone de croissance (GHRH)
Structure	hGHRH(1-44) amide modifié
Modification N-terminale	Acide trans-3-hexénoïque
Administration	Injection sous-cutanée quotidienne de 2 mg
Demi-vie	Environ 26-38 minutes
Approbation FDA	Novembre 2010
Indication approuvée	Réduction de l'excès de graisse abdominale dans la lipodystrophie liée au VIH

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de la tésamoréline est distinct de celui de l'hormone de croissance exogène et de celui des peptides libérateurs de GH (GHRP) ou des mimétiques de la ghréline.

Activation du récepteur GHRH

La tésamoréline se lie et active le récepteur GHRH (GHRHR) sur les cellules somatotropes de l'hypophyse antérieure. Ce récepteur est un récepteur couplé aux protéines G qui signale via la voie Gs-adénylate cyclase-AMPc-PKA, conduisant à une augmentation du calcium intracellulaire et à l'exocytose subséquente de granules sécrétoires contenant de la GH. Ce mécanisme préserve la nature pulsatile de la sécrétion de GH et maintient la régulation de la rétroaction normale de l'axe GH.

Libération physiologique de GH

Parce que la tésamoréline fonctionne via la voie de régulation naturelle, l'élévation de GH résultante est soumise à la rétroaction négative médiée par la somatostatine. Lorsque les niveaux de GH et d'IGF-1 augmentent, la libération de somatostatine par l'hypothalamus augmente, tempérant la sécrétion supplémentaire de GH. Ce mécanisme auto-limitant offre un avantage théorique par rapport à l'administration exogène de GH.

Réduction des graisses viscérales

Le mécanisme principal par lequel la tésamoréline réduit les graisses viscérales est via les effets en aval de la GH endogène élevée. L'hormone de croissance favorise la lipolyse dans le tissu adipeux viscéral (TAV), qui est particulièrement enrichi en récepteurs GH par rapport aux dépôts de graisse sous-cutanée. La GH active la lipase hormono-sensible (LHS) dans les adipocytes viscéraux, favorisant la dégradation des triglycérides stockés et la libération d'acides gras libres pour l'oxydation.

Paysage de la recherche

Essais sur la lipodystrophie liée au VIH

Le développement clinique de la tésamoréline s'est concentré principalement sur la lipodystrophie associée au VIH. Les résultats clés des essais incluent :

• Essai pivot de Phase 3 : 816 patients infectés par le VIH atteints de lipodystrophie randomisés pour recevoir la tésamoréline 2 mg ou le placebo pendant 26 semaines. La tésamoréline a réduit le TAV d'environ 15,2% contre une augmentation de 5,0% dans le groupe placebo. Le traitement a également amélioré la détresse liée à l'image corporelle rapportée par les patients.
• Étude d'extension : Les patients qui ont continué la tésamoréline pendant 26 semaines supplémentaires (52 semaines au total) ont maintenu la réduction du TAV. Cependant, les patients re-randomisés vers le placebo ont subi un retour des graisses viscérales vers les niveaux de référence, indiquant qu'un traitement continu est nécessaire pour maintenir le bénéfice.
• Paramètres métaboliques : Des études ont démontré des améliorations des niveaux de triglycérides et une tendance vers un cholestérol non-HDL amélioré avec le traitement par tésamoréline.

Applications de recherche non-VIH

• NAFLD/NASH : Des recherches ont évalué les effets de la tésamoréline sur la teneur en graisses hépatiques chez les patients infectés par le VIH atteints de stéatose hépatique, avec des résultats montrant des réductions significatives de la fraction de graisse hépatique.
• Fonction cognitive : Des études préliminaires ont exploré si l'élévation de GH/IGF-1 induite par la tésamoréline pourrait bénéficier à la fonction cognitive dans les populations vieillissantes. Les premiers résultats ont suggéré de possibles améliorations de la fonction exécutive, bien que cette recherche reste préliminaire.
• Obésité viscérale générale : Un intérêt hors indication pour la tésamoréline pour la réduction des graisses viscérales non-VIH existe, bien que le composé ne soit pas approuvé pour cette indication.

Profil d'innocuité

Effet indésirable	Fréquence	Notes
Réactions au site d'injection	~8-13%	Le plus courant ; érythème, prurit, douleur
Arthralgie (douleur articulaire)	~8-13%	Liée à l'élévation de la GH ; généralement légère
Œdème périphérique	~5-6%	Rétention hydrique due aux effets de la GH
Myalgie (douleur musculaire)	~4-5%	Liée à l'élévation de la GH
Paresthésie	~3-5%	Incluant des symptômes de type syndrome du canal carpien
Nausées	~3-4%	Généralement légères

Le profil d'effets secondaires de la tésamoréline est largement attribuable à ses effets d'élévation de la GH. Le composé est contre-indiqué pendant la grossesse, chez les patients avec une malignité active, et chez les patients avec une perturbation de l'axe hypothalamo-hypophysaire.

Comparaison avec les composés apparentés

La tésamoréline est le plus directement comparable à la sermoréline, un autre analogue GHRH (GHRH 1-29) précédemment approuvé aux États-Unis. Les deux composés fonctionnent via le récepteur GHRH pour stimuler la libération endogène de GH, mais la modification N-terminale de la tésamoréline offre une stabilité et une puissance améliorées. Contrairement aux sécrétagogues de GH tels que l'ipamorelin ou la CJC-1295 qui agissent via le récepteur de la ghréline (GHS-R), la tésamoréline fonctionne exclusivement via la voie du récepteur GHRH.

Statut actuel

La tésamoréline reste approuvée par la FDA et commercialement disponible sous le nom Egrifta SV. Son utilisation est principalement limitée à l'indication approuvée de la lipodystrophie associée au VIH, bien que l'utilisation hors indication et l'intérêt de recherche pour des applications plus larges se poursuivent.